Ursache des Fragilen-X

Kurzerklärung

Zunächst eine kurze Erläuterung zum Fragilen-X, eine ausführliche Erläuterung findet sich weiter unten beginnend bei "Chromosomen".

Ursache des Fragilen-X Syndroms ist ein vererbter genetischer Defekt. Zunächst beginnt sich dieser Gendefekt unbemerkt von Generation zu Generation in mehreren Stufen über die sogenannte "Prämutation" zu entwickeln, bis er schließlich in Form der Vollmutation zur Folge hat, dass das betreffende Gen nicht mehr funktioniert. Dadurch wird ein für die Entwicklung vor allem der Gehirnzellen und ihrer Verbindungen untereinander wesentlicher Baustein (ein Protein) nicht mehr gebildet und es kommt zur Ausprägung des Fragilen-X Syndroms.

Chromosomen

Das Erbgut des Menschen ist in 46 Chromosomen unterteilt, 23 davon stammen von der Mutter und 23 vom Vater. Paarweise dargestellt sieht dies so aus:

Karyogramm eines Mannes

Abbildung der 23 Chromosomenpaare eines Mannes (Abbildung mit freundlicher Genehmigung des Zentrums für Humangenetik, Uni Bremen).

Das 23. Paar bestimmt das Geschlecht eines Menschen. Frauen haben je ein X-Chromosom von der Mutter und vom Vater. Männer besitzen ein X-Chromosom von der Mutter und ein Y-Chromosom vom Vater:

Abbildung eines X- und eines Y-Chromosoms

Beim Fragilen-X erscheint das X-Chromosom am Ende des langen Teils feingliedrig, zerbrechlich zu sein:

(Abbildung Fragiles-X Chromosom)

Gene

Chromosomen bestehen aus einer Aneinanderreihung von Genen. Das Genom (die Menge aller Gene) des Menschen besteht aus etwa 25000 einzelnen Genen, die über die Chromosomen verteilt sind (wenn auch ungleich). Beim Fragilen-X ist eines der Gene des X-Chromosoms defekt, identifiziert wurde dieses Gen im Jahre 1991. Es handelt sich um die Stelle "q27.3" des X-Chromosoms, das dort befindliche Gen benannte man nach der Auswirkung bei Ausfall des Gens mit "Fragile X Mental Retardation 1", kurz FMR1-Gen.

Die Information der Gene liegt verschlüsselt auf den Chromosomen, in Form von Nucleotiden, die vier verschiedene Basen beinhalten: Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin, abgekürzt als A, T, G und C. Jeweils drei Basen bilden eine Informationseinheit (ein Trinukleotid) und bestimmen eine Aminosäure. Aus den Aminosäuren wiederum werden Proteine und Enzyme gebildet. Jedes Gen bestimmt durch die Abfolge der Basen ein ganz spezielles Protein bzw. Enzym. Das FMR1-Gen definiert ein Protein, das mit "FMRP" (=Fragile X Mental Retardation Protein) bezeichnet wurde.

Damit ein Gen seine Information weitergeben kann, muss es von anderen Enzymen abgelesen werden. Dazu braucht das Gen eine Stelle, an der sich die Ableseenzyme anlagern können. Dieser Bereich heißt Promotor. Der Promotor selbst enthält keine wesentliche Information, die für die Bildung des Proteins oder Enzyms notwendig wäre und spielt nur eine "technische" Rolle. Allerdings liegt das Problem des Fragilen-X genau in diesem Bereich des Gens.

CGG-Wiederholungen

Im Promotor des FMR1-Gens befindet sich im Normalfall eine Sequenz von durchschnittlich 30 CGG-Trinukleotiden:

Die Anzahl dieser CGG-Wiederholungen bleibt im Normalfall von Generation zu Generation etwa gleich. Es kann allerdings passieren, dass sie sich vergrößert und irgendwann eine "Grauzone" erreicht, die etwa Längen zwischen 50 und 60 umfasst:

In der Folgegeneration ist es nicht mehr unwahrscheinlich, dass die CGG-Sequenz sich erneut verlängert, im Bereich von etwa 60-200 spricht man dann von einem prämutierten FMR1-Gen:

Wenn dieses Stadium erreicht ist, ist die Wahrscheinlichkeit hoch (ab einer Länge von ca. 100 fast sicher), dass sich die Genmutation in der nächsten Stufe zur Vollmutation auswächst:

In diesem Fall wird das Gen durch Anlagerung von Methylgruppen im Promotor abgeschaltet, eine Produktion von FMRP findet nicht mehr statt und es kommt zur Ausprägung des Fragilen-X Syndroms.

Der genaue Erbgang des Fragilen-X wird ->hier beschrieben.

Auswirkungen des FMR1-Protein-Mangels

Heute weiß man, dass das FMR1-Protein (=FMRP), das bei FraX-Kindern ausfällt, am Stoffwechsel von chemischen Botenstoffen (Neurotransmittern) in den Dendriten der Gehirnzellen beteiligt ist. Das Fehlen von FMRP führt zu einer dauerhaften Übererregung der Synapsen und schließlich zur Degenerierung der Dendriten. Dadurch gehen wichtige neuronale Verbindungen dauerhaft verloren.

FMRP reguliert den durch die Neurotransmitter ausgelösten Stoffwechsel. Es bindet sogenannte mRNA (ein Zwischenprodukt bei der Proteinsynthese) verschiedener Proteine und wirkt dabei zudem selbstregulierend. Der genaue Stoffwechsel ist noch nicht erforscht, allerdings beschäftigen sich damit zur Zeit weltweit verschiedene Forschergruppen. In den vergangenen Jahren gab es zunehmend Versuche, auf verschiedene Weisen in den beim Fehlen von FMRP veränderten Stoffwechsel regulierend einzugreifen, um letztendlich zu einer gezielten medikamentösen Therapie von Fragilem-X zu gelangen.

Interessengemeinschaft Fragiles-X e.V.